TDAH: una nueva mirada

¡El estudio clínico a continuación ofrece una mirada refrescante al TDAH!

El uso de terapias alternativas en el tratamiento de niños con trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

OBJETIVOS

Los objetivos de la presente declaración son:

  • Proporcionar una descripción general de las terapias alternativas comúnmente utilizadas en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
  • Revise la farmacología y toxicología de las medicinas alternativas para el TDAH.
  • Discutir la evidencia disponible sobre la eficacia de terapias alternativas para el TDAH.

INTRODUCCIÓN

El TDAH es un trastorno común y complejo para el que no se ha identificado ningún origen neuroanatómico, fisiológico, bioquímico o psicológico específico. A pesar de la eficacia y relativa seguridad de los medicamentos estimulantes, a muchos padres les preocupa darle a sus hijos un medicamento psicoactivo que "altere la mente" durante lo que probablemente será un largo período de tiempo. Como ocurre con muchas enfermedades crónicas de la infancia, los padres han recurrido a la medicina complementaria y alternativa ( 1 ). Existe una gran cantidad de información sobre terapias alternativas para el TDAH en los principales medios de comunicación y en Internet. Se identificaron informes basados ​​en evidencia a partir de la base de datos MEDLINE y referencias de artículos de revisión publicados en literatura revisada por pares.

GESTIÓN

Las intervenciones dietéticas son las terapias alternativas más populares en el TDAH ( 2 ) e incluyen principalmente los siguientes tipos de dietas.

Dietas de eliminación en el TDAH

La dieta Feingold

En su libro, Why Your Child is Hyperactive ( 3 ), Feingold informó que cuando se les trató con una dieta libre de salicilatos y aditivos, el 50% de los niños con TDAH lograron una "respuesta completa" y mostraron un regreso a los síntomas cuando el alimento causante. Se reintrodujeron aditivos artificiales. Los efectos de esta dieta se han revisado en estudios controlados ( 412 ), que muestran que las mejoras no fueron consistentes y ocurrieron generalmente según el informe de los padres, pero rara vez fueron corroboradas por medidas de laboratorio ( 13 , 14 ).

Eliminación de alérgenos alimentarios.

Durante los últimos 15 años, los estudios de provocación con alérgenos alimentarios, doble ciego y controlados con placebo han mostrado algunos resultados más diferenciados ( 1518 ). Esta investigación reciente llevó a las siguientes conclusiones ( 19 ).

  • Es más probable que las dietas de eliminación adecuadas mejoren el comportamiento en niños más pequeños con antecedentes atópicos, antecedentes familiares de migraña y antecedentes familiares de reactividad alimentaria.
  • Están implicados alérgenos dietéticos comunes (leche, nueces, pescado, trigo y soja), así como aditivos.
  • Se deben considerar conductas objetivo específicas.

Restricción de azúcar y aspartamo.

Existe un tenaz "mito" de que la ingesta de azúcar y aspartamo puede provocar un comportamiento hiperactivo. Aunque Prinz et al ( 20 ) encontraron correlaciones entre la cantidad de azúcar consumida y los niveles de comportamiento inapropiado observado, no se pudo demostrar ninguna causalidad. Otros estudios de provocación ( 2124 ) no mostraron ningún efecto de la sacarosa o el aspartame en la dieta sobre el comportamiento de los niños.

Otra teoría popular proviene de The Yeast Connexion de Crook ( 25 ), que postula que la candidiasis crónica y la producción de toxinas de Candida son responsables de la hiperactividad. El tratamiento basado en esta teoría incluye el uso de agentes antifúngicos y una dieta libre de cualquier fuente de azúcar que pueda promover el crecimiento de la levadura, y cualquier alimento elaborado o contaminado con moho y levadura (p. ej., pan, queso, alimentos procesados, alimentos secos). frutos). Esto no ha sido validado científicamente.

Suplementos dietéticos

Terapia megavitamínica

Un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, del tratamiento con megavitaminas (combinación de B 6 , niacinamida, ácido ascórbico y pantotenato) de niños con TDAH no mostró ninguna mejora en el comportamiento ( 26 ). También deberían preocuparse los informes sobre la toxicidad de la terapia con megavitaminas ( 27 ) ( Tabla 2 ).

Hierro

Se debe tratar la deficiencia de hierro comprobada. Sin embargo, un ensayo abierto sobre la suplementación con hierro en niños con TDAH sin deficiencia de hierro no mostró ninguna mejora en las calificaciones de conducta de los maestros, aunque las calificaciones de conducta de los padres mejoraron ( 28 ). Debido a que este estudio no fue seguido por un ensayo clínico controlado, no hay respaldo para una indicación de la administración rutinaria de suplementos de hierro a niños con TDAH.

Magnesio

Un estudio mostró una mejora del comportamiento en una cohorte de niños con TDAH y deficiencia relativa de magnesio ( 29 ). Sin embargo, este informe aislado no justifica la administración rutinaria de suplementos de magnesio en niños con TDAH.

Piridoxina (vitamina B6 )

Un estudio doble ciego mostró una tendencia a favor de la mejora del comportamiento en niños con TDAH que recibieron piridoxina en comparación con metilfenidato y placebo ( 30 ). Ningún otro estudio confirmó esta tendencia y no se recomienda la piridoxina a menos que se documente una deficiencia.

Zinc

Un estudio encontró niveles séricos de zinc más bajos en niños sanos y normalmente nutridos con TDAH, en comparación con un grupo de niños sin TDAH ( 31 ). Otro estudio sugirió que la nutrición con zinc puede ser importante para la respuesta de los niños con TDAH a la dextroanfetamina, y que el posible beneficio del aceite de onagra (ácido gamma-linolénico) se deriva de la mejora o compensación de la nutrición límite con zinc ( 32 ). No existen estudios controlados y no está indicada la suplementación más allá de la cantidad diaria recomendada en ausencia de una deficiencia documentada.

Acidos grasos esenciales

Algunos estudios han demostrado que los niños con TDAH tenían una mayor tasa de síntomas inespecíficos típicos de la deficiencia de ácidos grasos esenciales (p. ej., aumento de la sed y atopia) ( 3335 ). El aceite de onagra contiene más del 70% de ácido cis-linoleico y aproximadamente un 9% de ácido cis-gamma linolénico, y tiene fama de mejorar el comportamiento de los niños hiperactivos ( 36 ). Otra fuente de ácidos grasos esenciales es el aceite de pescado, que contiene ácido docosahexaenoico, un ácido graso poliinsaturado de cadena larga cuyo precursor obligado es el ácido alfa-linolénico. Sin embargo, tres estudios ciegos controlados con placebo sobre la suplementación con ácidos grasos esenciales en niños con TDAH mostraron mejoras de comportamiento mínimas o nulas ( 3739 ).

Papel de la suplementación nutricional en el tratamiento del TDAH

Los niños con TDAH pueden tener un mayor riesgo de sufrir una deficiencia marginal de algunos micronutrientes, debido a hábitos alimentarios erráticos y disminución del apetito secundaria al tratamiento con medicamentos estimulantes. Aunque ningún estudio respalda el uso de megadosis de ningún micronutriente, los niños con TDAH pueden necesitar un suplemento multivitamínico y mineral diario para cumplir con los requerimientos nutricionales diarios recomendados ( 40 ).

Nootrópicos

Los nootrópicos son sustancias que, según se informa, mejoran la competencia mental. El más utilizado es el piracetam, que actúa posiblemente mejorando la transmisión de dopamina y noradrenalina ( 41 ). Hasta la fecha no existen estudios controlados sobre el efecto del piracetam sobre el TDAH. Otro nootrópico que se encuentra frecuentemente en los remedios de venta libre para el TDAH es el deanol, considerado un precursor de la acetilcolina. En un estudio doble ciego controlado con placebo, el deanol pareció mejorar el rendimiento en niños con trastornos del aprendizaje y del comportamiento tanto como el metilfenidato ( 42 ). Sin embargo, los criterios de selección eran muy laxos. Los niños fueron remitidos por bajo rendimiento escolar; la muestra estudiada fue heterogénea, teniendo sólo 49 de 74 niños una historia clara de hiperactividad; y no hubo ninguna medida de los síntomas centrales del TDAH.

Remedios de hierbas

Estos agentes se han utilizado durante mucho tiempo por sus propiedades sedantes o ansiolíticas, así como por su posible mejora de la memoria y la cognición ( 43 ). Las hierbas sedantes son bastante populares debido a la frecuencia de los problemas de sueño en los niños con TDAH ( 44 ). Las hierbas sedantes más populares incluyen la manzanilla ( 45 ), la melisa, la valeriana, la pasiflora y el lúpulo.

  • Los tés de hierbas, que contienen manzanilla, menta verde, hierba de limón y otras hierbas y flores, se consideran una forma segura y eficaz de ayudar al niño a relajarse. Sin embargo, su uso crónico debido al estrés debe considerarse como una posible señal de que el niño tiene un problema subyacente que debe abordarse ( 43 ). Se han notificado algunos casos de disminución de la absorción de hierro, dermatitis atópica y alergias en niños con fiebre del heno ( 45 ).
  • Se ha demostrado que la valeriana es más eficaz que el placebo para mejorar el sueño en ensayos clínicos aleatorizados con adultos ( 46 ). Sin embargo, hasta la fecha no se han realizado ensayos controlados para evaluar la valeriana en los problemas del sueño pediátrico o en el TDAH. Los efectos secundarios de la valeriana se limitan a malestar gastrointestinal y dolor de cabeza y este producto está en la lista "Generalmente reconocido como seguro" de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (lista GRAS de la FDA). El uso de combinaciones de valeriana y melisa se ha estudiado en ensayos controlados aleatorios en adultos con trastornos del sueño e insomnio con resultados positivos y sin sedación diurna ni fenómenos de rebote ( 47 ). El toronjil no se ha estudiado en niños con trastornos del sueño o TDAH. Este compuesto está en la lista GRAS de la FDA, pero se debe tener precaución en pacientes con enfermedad de Grave debido a una posible inhibición de las hormonas tiroideas ( 43 ).
  • La pasiflora se utiliza para tratar el insomnio en adultos ( 48 ). En combinación con valeriana, se ha demostrado en un ensayo controlado aleatorio que beneficia a los pacientes con trastornos de adaptación y estado de ánimo ansioso. Se han informado vasculitis por hipersensibilidad y alteración de la conciencia.
  • El lúpulo se utiliza como un sedante suave y/o hipnótico, pero no existen estudios clínicos sobre su uso para el insomnio o los trastornos de ansiedad. Se han informado alergias y alteraciones de los ciclos menstruales ( 48 ).
  • La kava tiene fama de tener propiedades ansiolíticas, sedantes y relajantes musculares, sin efectos adversos sobre la función cognitiva o la agudeza mental. Varios ensayos clínicos sugieren que las kava lactonas pueden ser útiles para controlar la ansiedad y la tensión ( 49 ). No existen ensayos clínicos sobre el uso de kava en el TDAH. El uso de kava se ha asociado con efectos secundarios que incluyen sarpullido escamoso y con picazón (dermopatía por kava), debilidad muscular, problemas de coordinación y disfunción hepática grave. Una evaluación de seguridad realizada por Health Canada dio como resultado una orden de suspensión de la venta emitida en agosto de 2002 para todos los productos que contienen kava ( 50 ).
  • El Ginkgo biloba se utiliza comúnmente para la enfermedad vascular periférica, la isquemia cerebral y la claudicación intermitente. Los mecanismos de acción incluyen actividad vasorreguladora, antagonismo del factor activador de plaquetas, cambios en el metabolismo neuronal y propiedades eliminadoras de radicales libres ( 51 ). Debido a sus efectos prometedores sobre la cognición, la concentración y la memoria de los adultos ( 52 ), las formulaciones de ginkgo se utilizan para tratar el TDAH, pero no se han informado estudios sistemáticos. Los efectos secundarios incluyen dolor de cabeza, mareos, palpitaciones, malestar gastrointestinal y reacciones alérgicas en la piel ( 51 ). El ginkgo no debe usarse con anticoagulantes o antiplaquetarios (como el ácido acetilsalicílico) y debe evitarse en pacientes con trastornos hemorrágicos ( 51 ).
  • Las algas verdiazules son una fuente de vitaminas del complejo B, hierro, calcio, potasio, magnesio y los 22 aminoácidos ( 43 ). No existen ensayos clínicos con algas verdiazules en el TDAH. Las algas pueden contaminarse con microbios, metales pesados, aguas residuales y heces de animales. Además, algunas especies producen sus propias toxinas. Los principales efectos secundarios incluyen náuseas, diarrea, debilidad, entumecimiento y hormigueo ( 53 ).
  • La hierba de San Juan se utiliza como antidepresivo a base de hierbas y un metanálisis reciente demostró que era tan eficaz como los antidepresivos estándar, con menos efectos secundarios ( 54 ). No existen ensayos clínicos sobre el uso de la hierba de San Juan en el TDAH. Informes recientes han sugerido que existen interacciones con varios medicamentos recetados (teofilina, warfarina, ciclosporina, indinavir, anticonceptivos orales), posiblemente por activación de la isoenzima hepática 3A4 del citocromo P450 ( 55 ).

Es difícil realizar estudios que comparen la terapia con hierbas con el tratamiento convencional, principalmente porque las preparaciones a base de hierbas no están estandarizadas y surgen muchas preguntas sobre la pureza, confiabilidad, seguridad y toxicidad de estos productos ( 56 ).

Antioxidantes

Además del gingko, otros antioxidantes populares son el pycnogenol y la melatonina.

  • Recientemente se ha recomendado el pycnogenol para el tratamiento del TDAH bajo la especulación de que es un potente antioxidante y eliminador de radicales libres con efectos beneficiosos en el cerebro porque las neuronas son ricas en ácido docosahexanoico ( 57 ). No hay pruebas científicas que respalden esta afirmación ( 58 ). Pycnogenol previene la agregación plaquetaria y no debe usarse con anticoagulantes ( 43 ).
  • La melatonina es un poderoso antioxidante con efectos inmunológicos y neuroprotectores. Ha tenido éxito en el tratamiento de los problemas del sueño en niños con TDAH ( 59 , 60 ). Los efectos secundarios incluyen reducción del estado de alerta durante el día, aumento de la fatiga, somnolencia, dolor de cabeza e irritabilidad con dosis altas ( 43 ).

TERAPIA DE LA VISIÓN Y TRATAMIENTO OCULOVEESTIBULAR

No hay respaldo para las afirmaciones de que la dislexia y el TDAH secundario pueden aliviarse mediante ejercicios oculares específicos o lentes de colores ( 61 ). Un estudio que comparó la estimulación vestibular con la estimulación visual y con la estimulación vestibular y visual combinada no logró mostrar diferencias significativas entre los tratamientos ( 62 ). La visión de los niños debe controlarse periódicamente y cualquier inquietud debe ser atendida por un oftalmólogo.

HOMEOPATÍA

La homeopatía es un sistema terapéutico que pretende restaurar las "energías vitales", mediante el uso de diluciones extremas de extractos de plantas, animales o minerales altamente individualizados para los síntomas del paciente. Un estudio reciente controlado con placebo demostró una mejora significativa del comportamiento en niños con TDAH que recibieron tratamiento homeopático ( 63 ). Sin embargo:

  • Los pacientes fueron asignados alternativamente a placebo u homeopatía en el orden en que fueron remitidos al investigador para su análisis.
  • El investigador no estaba ciego al tratamiento.
  • Muchos pacientes presentaron comorbilidad (fobia, trastorno de estrés postraumático, síntomas maníacos).
  • La escala de evaluación no fue validada.
  • Los niños que no mejoraban después de 10 días con una prescripción homeopática recibieron una segunda y, si era necesario, una tercera prescripción homeopática.

ESTIMULACIÓN AUDITIVA: MÉTODO TOMATIS DE ENTRENAMIENTO DEL SONIDO

Existe un interés creciente en el papel de la música en los procesos emocionales y cognitivos, y sus aplicaciones en medicina y educación. En un estudio controlado reciente ( 61 ), los niños con TDAH mejoraron sus habilidades de resolución aritmética cuando escuchaban su música favorita. Sin embargo, hubo una interacción significativa en el orden del grupo, lo que indica que el rendimiento aritmético mejoró sólo en el grupo que recibió música como primera condición experimental. El Método Tomatis de Entrenamiento del Sonido se basa en la hipótesis de que el enfoque y la atención se pueden mejorar con una combinación de estimulación auditiva y entrenamiento auditivo, utilizando modificaciones de alta frecuencia de la voz humana y la música clásica que se transmiten a través de un "oído electrónico". Aunque se afirma que mejora el TDAH, hasta la fecha no se han realizado estudios controlados. La alta intensidad de la intervención (al menos 75 sesiones) y la inclusión de capacitación en habilidades sociales y académicas en el programa podrían ser responsables de la mayor parte de la mejora ( 40 ).

BIOFREALIMENTACIÓN

El objetivo de la biorretroalimentación es facilitar la autorregulación fisiológica y psicológica del paciente. Se utilizan equipos eléctricos o electromecánicos para medir y luego enviar información sobre los procesos fisiológicos al paciente, a quien se le dan instrucciones sobre cómo modular uno de los parámetros fisiológicos en la dirección deseada ( 65 ).

La biorretroalimentación electromiográfica se ha utilizado en el TDAH, bajo el supuesto de que enseñar relajación general ayudará a reducir los síntomas de hiperactividad. Los resultados han sido equívocos debido a muestras pequeñas, falta de grupos de control y variables independientes de confusión, como tratamientos adicionales ( 66 ).

La electroencefalografía cuantitativa ha documentado diferencias en el electroencefalograma (EEG) entre niños con TDAH y niños sin TDAH ( 67 ). Los niños con TDAH generalmente muestran elevaciones en las regiones frontoparietales de la actividad theta y/o alfa de onda lenta y una actividad beta posterior disminuida ( 67 , 68 ).

La neurorretroalimentación, también llamada entrenamiento de biorretroalimentación EEG, está diseñada para mejorar ciertos tipos de actividad EEG y disminuir otros tipos de actividad EEG cuando ocurre al mismo tiempo. Se presentan al niño señales auditivas y/o visuales proporcionales a la medida EEG correspondiente. Debido a que el objetivo en niños con TDAH consiste en disminuir la actividad de las ondas theta y aumentar el ritmo sensoriomotor o la actividad de las ondas beta, puede aparecer un tono cuando la amplitud theta cae por debajo de un umbral preestablecido, mientras que puede aparecer un segundo tono cuando el ritmo sensoriomotor o beta las amplitudes aumentan por encima de un valor dado. Las tareas cognitivas se utilizan junto con la neurorretroalimentación auditiva para promover la generalización ( 69 ).

Los estudios de neurofeedback en las décadas de 1970 y 1980 generalmente utilizaron un diseño de prueba previo y posterior al tratamiento, o un diseño de reversión ABA (condición experimental A, seguida de la condición experimental B, seguida de la condición experimental A), con el sujeto como su propio control. El tamaño de la muestra fue pequeño, lo que limitó la generalización de las mejoras sostenidas informadas en el comportamiento social y académico durante períodos de tiempo sustanciales después del tratamiento ( 70 ).

Estudios más recientes de los últimos 10 años han confirmado resultados anteriores de mejora posterior al tratamiento ( 71 , 72 ). Un estudio que comparó la neurorretroalimentación con el uso de psicoestimulantes con grupos experimentales y de control bien emparejados demostró una mejora significativa después del tratamiento en las puntuaciones de la Prueba de Variables de Atención en ambos grupos ( 73 ). Otro estudio comparó el efecto del neurofeedback con una condición de control en lista de espera y mostró un aumento significativo del cociente intelectual (CI) en el grupo experimental y una reducción de las conductas de falta de atención, pero las conductas agresivas y/o desafiantes no difirieron en ambos grupos. Sin embargo, los datos del EEG no estaban disponibles y es posible que se hayan producido mejoras mediante métodos conductuales ( 74 ).

Se necesitan más investigaciones con muestras más grandes y grupos de control apropiados, con una evaluación exhaustiva de los factores de confusión, los efectos placebo y los sesgos de selección e información. Se debe tener en cuenta la cuestión ética de un diseño de "retroalimentación falsa" frente al compromiso que se requiere de los niños y sus familias, y el potencial de desaliento ( 75 ). Sin embargo, el neurofeedback ofrece una alternativa para los pacientes que presentan efectos secundarios importantes con la medicación estimulante, muestran una mala respuesta al tratamiento o se niegan a considerar la medicación ( 40 ).

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HIPNOTERAPIA

La hipnoterapia permite al niño adquirir una sensación de control, aumentar la autoestima y la competencia y reducir el estrés. Los niños suelen aceptar fácilmente la sugerencia y la hipnosis tiende un puente entre el mundo interior de imaginación y cambio terapéutico del niño. La hipnoterapia es particularmente útil cuando se integra en un contexto de tratamiento multimodal y se adapta a la edad de desarrollo del niño ( 76 ). Aunque no hay estudios que demuestren que la hipnoterapia mejore significativamente los síntomas centrales de los niños con TDAH, se ha informado de eficacia terapéutica en síntomas asociados como alteraciones del sueño o tics ( 77 ).

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PAPEL DEL MÉDICO

El médico es responsable de establecer un diagnóstico de TDAH y otras comorbilidades mediante una evaluación médica estándar y analizar cuidadosamente las opciones de tratamiento estándar. El médico debe ser consciente de que los padres pueden utilizar terapias alternativas en niños con TDAH, debe preguntar sobre ellas en las visitas de seguimiento y debe estar preparado para compartir información con las familias ( Tabla 3 ). El médico debe brindar asesoramiento equilibrado sobre una variedad de opciones de tratamiento, identificar riesgos o posibles efectos nocivos e informar a los pacientes sobre los efectos del placebo y la necesidad de estudios controlados. Es importante establecer y mantener una relación de confianza con las familias ( 78 ).

RESUMEN

  • El manejo dietético individualizado puede ser eficaz en un pequeño grupo seleccionado de niños con síntomas alérgicos o migrañas.
  • La suplementación con oligoelementos puede ser beneficiosa cuando existen deficiencias específicas.
  • Los nootrópicos tienen un papel en la neurotransmisión, pero no es específico del TDAH.
  • Las hierbas tienen propiedades sedantes y ansiolíticas y pueden desempeñar un papel en la memoria y la cognición. Los efectos secundarios y las interacciones con otros medicamentos deben discutirse con los padres.
  • Los antioxidantes tienen efectos neuroprotectores, pero no son específicos del TDAH. Se debe advertir a los padres sobre los efectos secundarios y las interacciones con otros medicamentos.
  • La biorretroalimentación implica un compromiso sustancial por parte del niño y la familia, y puede ofrecerse en casos en los que la medicación no sea adecuada (mala respuesta, efectos secundarios importantes, rechazo de los padres y/o del niño).
  • La hipnoterapia puede ser útil para controlar los síntomas secundarios.
  • No existe evidencia científica que apoye la terapia visual, el tratamiento oculovestibular o el entrenamiento del sonido.

Notas a pie de página

COMITÉ DE PEDIATRÍA PSICOSOCIAL

Miembros: Dra. Anne-Claude Bernard-Bonnin, Departamento de Pediatría, Hospital Sainte-Justine, Montreal, Québec; Kim Joyce Burrows, Kelowna, Columbia Británica; Anthony Ford-Jones, Departamento de Pediatría, Joseph Brant Memorial Hospital, Burlington, Ontario; Sally Longstaffe, Clínica de Desarrollo Infantil, Hospital Infantil, Winnipeg, Manitoba (presidenta); Theodore A Prince, Pediatría General y del Desarrollo, Calgary, Alberta; Sarah Emerson Shea, Centro de Salud IWK, Halifax, Nueva Escocia (directora responsable)

Consultores: Dra. Rose Geist, Hospital para Niños Enfermos, Toronto, Ontario (Academia Canadiense de Psiquiatría Infantil); William J Mahoney, Hospital Infantil, Centro de Ciencias de la Salud de Hamilton, Hamilton, Ontario; Peter Nieman, Calgary, Alberta

Enlaces: Dr. Joseph F Hagan, Facultad de Medicina de la Universidad de Vermont, Burlington, Vermont (Comité de Aspectos Psicosociales del Niño y la Familia, Academia Estadounidense de Pediatría); Anton Miller, Sunnyhill Health Center for Children, Vancouver, Columbia Británica (Sección de Pediatría del Desarrollo, Sociedad Canadiense de Pediatría)

Autor principal: Dra. Anne-Claude Bernard-Bonnin, Hôpital Sainte-Justine, Montreal, Quebec

Las recomendaciones contenidas en esta declaración no indican un curso exclusivo de tratamiento o procedimiento a seguir. Pueden ser apropiadas variaciones, teniendo en cuenta las circunstancias individuales.

Las direcciones de Internet están actualizadas en el momento de la publicación.

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PMCID: PMC2796535

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